Según los escritos, los Mercedarios es la congregación más antigua de Chile, pues llegó con Pedro de Valdivia desde el Virreinato del Perú. Por esta razón y a modo de agradecimiento, el conquistador les donó la Ermita del Socorro. En sus comienzos, la iglesia de la Merced se estableció al lado de la ubicación de la Ermita, donde actualmente se encuentra la iglesia de San Francisco.Los mercedarios parten a la conquista de la Araucanía junto a Valdivia y permanece en la ermita el Padre Antonio Correa, incluso funda un hospicio, pero a su muerte y después de varios años de estar abandonada la ermita, los franciscanos toman posesión de los terrenos aludiendo a la generosa donación que les habría hecho el gobernador Rodrigo de Quiroga.

Aproximadamente un año y medio después, los mercedarios regresan y se encuentran con tremenda sorpresa, exigiendo a los franciscanos que sus tierras sean devueltas de inmediato, sin embargo, se niegan y acuden a la real Audiencia de Lima en 1556, la que respondería a favor de los franciscanos.

Despojados de sus predios, Juan Fernández de Alderete dona a los mercedarios unos solares comprendidos entre las actuales calles Miraflores, Huérfanos, Merced y la parte posterior del Cerro Santa Lucía, mismos terrenos que ocuparon a su llegada los franciscanos y que abandonaron por las constantes inundaciones provocadas por las crecidas del río Mapocho.

Ahí fundaron el Convento San José y tomaron posesión de la iglesia que les había edificado Rodrigo de Quiroga, en 1562. El Cabildo, a modo de compensación por el traspaso de la Ermita del Socorro a los Franciscanos, le cedió la Ermita de Santa Lucía.

Un segundo templo de mayores proporciones comenzó a ser construido, pero justo al terminarse sufrió serios daños por el terremoto de 1647 y posteriormente por el de 1730, donde su piso fue hundido. En 1735 se construyó el tercer templo, que es el que se encuentra en la actualidad emplazado y en el cual se dice tuvo participación el arquitecto Joaquín Toesca, junto con otros encargos en los cuales tuvo injerencia dentro de la ciudad de Santiago.

Con el crecimiento de la ciudad, los terrenos de la Merced que llegaban hasta los faldeos del cerro Santa Lucía, se perdieron, con lo cual desaparecieron las huertas de cultivo que poseían en ese mismo lugar.

En 1966 se le dio el título de Basílica por el Arzobispo de Santiago, cardenal Raúl Silva Enríquez.

La importancia de este templo para la ciudad se puede medir por los personajes que están sepultados aquí. Se encuentra Doña Inés de Suárez, primera mujer en venir con las huestes de Don Pedro de Valdivia, y esposa de Rodrigo de Quiroga, el cual también está sepultado en esta Basílica, el gobernador Gill y Gonzaga, promotor de la ejecución del puente de Calicanto, y Don Mateo de Toro y Zambrano, presidente de la primera Junta Nacional de Gobierno.