La historia de la Catedral es, sin duda, controversial. Lo poco y nada de estudios y documentación sobre la historia del arte en Chile durante la Colonia, y la ausencia de discusiones sobre el tema, dificultan la exactitud de datos en la construcción de una historia para la Catedral. Algunos autores hablan de cinco etapas, otros de siete y otros tantos mencionan solo cuatro etapas para ser la que actualmente conocemos. Algunos, simplemente, obvian la cantidad de veces que la Catedral tuvo que ser reconstruida o remodelada, producto de los daños ocasionados por incendios, saqueos y un sinnúmero de terremotos, siendo esto último el sino de la Catedral e, increíblemente, un atractivo turístico; y, por cierto, un desafío para los arquitectos y constructores que, en cada etapa, debieron enfrentar con sus propuestas la fuerza de la naturaleza.

Aún así, se sabe que, la Catedral fue la primera iglesia planificada por Pedro de Valdivia, fundador de Santiago, el 12 de febrero de 1541 en el lado poniente de la Plaza Mayor (actual Plaza de Armas). Esta primera construcción modesta, quedó completamente destruida, después del alzamiento indígena encabezado por Michimalonco (cacique que se opuso tenazmente a la conquista de los españoles) el 11 de septiembre de ese mismo año.

Posteriormente, la Catedral sufre una seguidilla de desastres tanto naturales como provocados por el hombre, erigiéndose numerosas veces con diferencias de tamaño, de orientación y de materiales, a merced de los obispos y arquitectos de turno y de acuerdo a las necesidades que iban surgiendo desde la comunidad, hasta llegar a ser la de hoy.

Cabe destacar que, la Catedral en sus inicios solo era una humilde capilla emplazada en la Plaza Mayor y no fue hasta el año 1561 cuando, el Papa Pío IV, erige el Obispado de Santiago consagrando su catedral. La ceremonia de erección de la diócesis y, por ende, de la catedral fue efectuada en julio de 1563. Estos hechos, marcarían el inicio de la Catedral y determinarían la historia de la sociedad chilena, orientada por la iglesia durante muchos años.

La Catedral emplazada presentemente en la Plaza de Armas, se remonta al año 1745 cuando el Obispo González Marmolejo encargó la obra al constructor Matías Vásquez de Acuña, cuyos planos fueron ejecutados por los arquitectos bávaros Pedro Vogl y Juan Hagen. Lo más importante en esta edificación fue su nueva orientación de oriente a poniente. Posteriormente, ésta, sufrió grandes daños después de un terremoto y un incendió años más tarde.

En el año 1780, con el apoyo del Obispo Manuel de Alday, asume la obra el arquitecto italiano Joaquín Toesca, quien trabajaría sobre la planta ya existente introduciendo todo su estilo a la nueva Catedral. Toesca murió sin ver la obra terminada y Juan José de Goycoolea, como director, continuaría la obra siguiendo con estricto rigor los planos elaborados por su maestro.

En el año 1899, el Arzobispo Mariano Casanova contrató al arquitecto italiano Ignazio Cremonesi para hacer los trabajos de embellecimiento de la Catedral, para “dignificar” su estado que, en ese entonces, era austero y penumbroso. Cremonesi hizo una transformación radical a la Catedral y algunos de sus excesos fueron corregidos con el tiempo.