El accidentado recorrido histórico que ha tenido la evolución de la Catedral de Santiago también es posible apreciarlo a través de su conformación arquitectónica. Si bien son varias las etapas de configuración por las cuales ha caminado relacionado con los eventos de desastres naturales y humanos, podemos diferenciar cuatro grandes etapas en las cuales, según a nuestro criterio y para su mejor comprensión, podemos dividir el desarrollo arquitectónico de este edificio: una primera etapa primitiva, que va desde los inicios de las construcciones en 1541, incluyendo los innumerables intentos fallidos por mantenerla de pie, hasta el terremoto de 1730; una segunda etapa, con las trascendentales modificaciones de Matías Vásquez de Acuña; una tercera etapa, en relación al aporte del arquitecto Joaquín Toesca; y una cuarta etapa, con las transformaciones finales realizadas por el arquitecto Ignacio Cremonesi. Así, el templo evoluciona constructivamente desde adobe, pasando por piedra de cantería, ladrillo hasta acero y hormigón armado; y el desarrollo espacial desde un pequeño lugar interno adintelado a la construcción de tres naves con la central de mayor altura y rematada por bóvedas de cañón y sus muros completamente revestidos para la incorporación de profusa decoración.

En su primera etapa, una vez fundada la ciudad de Santiago y divididos los terrenos para la organización de la ciudad, se procede de inmediato a los primeros trabajos para erigir la iglesia que, de acuerdo a las costumbres españolas traídas por los conquistadores, debía estar situada junto con los edificios principales coloniales en la Plaza Mayor. Es así, que se designan los terrenos del lado nor-poniente de la plaza para que se construya el templo que, según las planificaciones proyectadas, poseía la entrada principal por la actual calle Catedral. Se sabe que esta primera edificación provisoria, rústica de adobe y techo de paja, quedó absolutamente destruida por un incendio provocado por el Cacique Michimalonco. Posteriormente, una serie de sucesos desafortunados a través del tiempo, hacen que el templo se reconstruya una y otra vez. Terremotos e incendios fueron los encargados de derribar estas construcciones y que, una vez comenzados los trabajos de reedificación posteriores a estos desastres, se procedía a la aplicación de nuevos materiales, técnicas y terminaciones que con el transcurso de los años iban siendo parte de la modernización de la obra.

Trascendental fue el terremoto de 1730, ya que a partir de este desastre se comienza a edificar la que conocemos actualmente como la Catedral de Santiago. En este proyecto se consideró por razones económicas y de seguridad sísmica la mampostería de piedra para las fundaciones y la piedra de sillería para la construcción de muros perimetrales, pilares y arcos. El encargado de este proyecto fue el constructor Matías Vásquez de Acuña el cual le da al templo las actuales dimensiones espaciales, de conformación basilical en tres naves y el responsable de cambiar la orientación del edificio, que desde ese instante tuvo una orientación oriente-poniente, a la vez que su entrada se localizó por la Plaza de Armas. Muere trabajando en este edificio, dejando construidos dos tercios del templo. Se le asigna la obra a Francisco Antonio De Barros que, por razones de salud, también deja el proyecto. En 1780 el arquitecto Joaquín Toesca asume la dirección de los trabajos.

El arquitecto italiano Joaquín Toesca combina dos puntos importantes: debe seguir el trabajo inconcluso de Vásquez de Acuña siñiéndose a los planos proyectados anteriormente por los hermanos Jesuitas, con la aplicación de sus ideas arquitectónicas innovadoras traídas del viejo continente e influenciadas por las nuevas corrientes neoclásicas imperantes en la arquitectura y la decoración. Rediseña la fachada de la catedral en un estilo “toscano” (llamado “dórico” por el clasicismo de finales del siglo XVIII), utilizando columnas, pilastras adosadas acanaladas, frontones circulares que coronan las puertas de entradas y rematados por sendos arcos de medio punto. También ejecuta la Capilla del Sagrario y el Palacio Arzobispal en el mismo estilo. Proyecta también una torre al poniente de la Capilla del Sagrario, pero muere antes de construirla, por lo que se encarga de esta obra su discípulo, Juan José de Goycolea. También el edificio es rematado en su cornisa con una balaustrada y un frontón triangular.

Posteriormente, el proyecto es tomado por una serie de profesionales sucesivos, realizando distintos cambios y remodelaciones. Es con Eusebio Chelli que se unifican las fachadas de la Catedral y de la Capilla del Sagrario, y con Juan Murphi, en 1874, se construye la torre de dos cuerpos sobre la parte norte de la Capilla del Sagrario.

La última etapa, y en la cual se realiza la transformación más importante y que se mantiene hasta el día de hoy, corresponde a la realizada por el arquitecto italiano Ignazio Cremonesi, contratado por el Arzobispo Mariano Casanova en 1898. Él desarrolla la transformación final de la fachada oriente del templo que da a Plaza de Armas, aunque mantiene respetuosamente el trabajo realizado anteriormente por Toesca. Se construyen las dos torres principales sobre la fachada oriente y la cúpula central, las cuales se realizaron con la tecnología constructiva de acero y hormigón armado. También los muros norte y poniente, que se encontraban con el material de piedra completamente desnuda, fueron recubiertas con albañilería de ladrillos y mortero de cal, a modo de una “segunda piel”, y la balaustrada sobre el muro perimetral norte, para disimular la nueva cubierta. Amplía las pequeñas ventanas que existían hasta ese entonces, utilizándolas para la creación de vitrales. Interiormente, se demolió la enmaderación de la techumbre y se construyó la bóveda de cañón en la nave central.

Posteriormente, en el año 2000, con motivo de la extensión de la línea 5 del metro de Santiago, se intervinieron las dovelas de los arcos, a modo de consolidación de su estructura, manteniendo así, hasta el día de hoy, la imagen exterior que podemos apreciar.